前列腺癌是全球男性第二常见的恶性肿瘤。虽然雄激素剥夺疗法初期有效，但肿瘤往往会产生耐药性，进展为致命的去势抵抗性前列腺癌。科学家们一直试图理解：癌细胞是如何在治疗压力下存活并继续生长的？

2026年发表于《Nature Metabolism》的一项研究，揭示了一个令人惊讶的答案：异亮氨酸和缬氨酸这两种支链氨基酸，竟是驱动前列腺癌恶化的“幕后推手”。

一个被忽视的代谢物：丙酰辅酶A

研究人员发现，前列腺癌细胞会大量积累一种名为丙酰辅酶A（P-CoA）的代谢物。正常情况下，P-CoA会被进一步代谢进入能量循环，但在晚期前列腺癌中，负责降解P-CoA的酶（如PCCA）表达显著下降，导致P-CoA大量堆积。

那么，P-CoA从哪里来？通过系统筛选，研究团队确认：异亮氨酸和缬氨酸的分解代谢是前列腺癌细胞中P-CoA的主要来源，贡献了约70%的P-CoA池。用同位素标记实验证实，这两种氨基酸直接转化为P-CoA。

P-CoA如何“助攻”癌细胞？

P-CoA积累后，并非仅仅作为代谢中间产物存在，它扮演了一个全新的角色——信号分子。

研究发现，P-CoA能够对一种名为SREBP2的转录因子进行赖氨酸丙酰化修饰。SREBP2是调控胆固醇合成的“总开关”。通常，当细胞内胆固醇充足时，SREBP2会被抑制，防止过度合成。但P-CoA的修饰改变了这一规则：

• 丙酰化发生在SREBP2的K327位点；

• 这一修饰增强SREBP2的稳定性，阻止其被泛素化降解；

• 结果，SREBP2持续激活，胆固醇合成基因被大量开启。

这意味着，癌细胞通过P-CoA绕过了胆固醇的负反馈抑制，持续不断地合成胆固醇——即使细胞内胆固醇已经很高。

从胆固醇到雄激素：一条完整的“促癌环路”

胆固醇是合成雄激素的前体。前列腺癌细胞的生长高度依赖雄激素受体（AR）信号。研究发现：

1. P-CoA → SREBP2激活 → 胆固醇合成增加；

2. 胆固醇转化为雄激素（如睾酮和二氢睾酮）；

3. 雄激素激活AR → 促进脂肪酸合成和脂滴积累；

4. 脂滴储存胆固醇酯，为雄激素合成提供“储备库”。

这形成了一个正反馈环路：P-CoA越多，胆固醇和雄激素越多，AR越活跃，癌细胞生长越旺盛。

更重要的是，这条通路在雄激素剥夺条件下依然活跃。研究发现，去势处理会进一步提高P-CoA水平，帮助癌细胞在低雄激素环境中维持AR信号，从而产生去势抵抗。

饮食干预的启示

在小鼠实验中，研究人员将饲料中的异亮氨酸和缬氨酸限制到正常水平的25%，结果显著抑制了肿瘤生长和肺转移。补充P-CoA的前体（丙酰肉碱）则能部分逆转这一效果。

这表明，限制异亮氨酸和缬氨酸的摄入，可能成为辅助治疗前列腺癌的一种策略。当然，这还需要更多临床研究来验证。

这项研究揭示了一条全新的代谢信号轴：异亮氨酸/缬氨酸 → P-CoA → SREBP2丙酰化 → 胆固醇合成 → 雄激素生成 → AR激活 → 肿瘤进展。它不仅解释了前列腺癌如何绕过胆固醇反馈调控，还为靶向P-CoA代谢或SREBP2丙酰化提供了潜在的治疗方向。

对于患者而言，未来或许可以通过饮食调整或药物干预，切断这条“代谢补给线”，让癌细胞失去生长动力。